VS｜甲型流感病毒的聚合酶PA蛋白E18G单点骤变导致帽依赖性核酸内切酶抑制剂ZX-7101耐药

  甲型流感病毒（influenza A）聚合酶PA蛋白中的帽依赖性内切酶(CEN)在病毒基因转录过程中发挥关键作用，已成为一个有远景的抗病毒药物靶点，其CEN抑制剂巴洛沙韦 (BXM)于2018年在日本和美国获批上市。但是，跟着BXM在临床上的广泛应用，对BXM耐药的流感病毒变异株不断出现和传达，引起高度重视。

  首要，作者发现ZX-7101A的EC50达纳摩尔级，与BXM活性方式巴洛沙韦酸(BXA)适当。体内试验标明，ZX-7101A处理可明显维护小鼠免受致死剂量的H1N1流感病毒进犯，一起下降肺部病毒载量和减轻肺部损害。

  重要的是，作者经过ZX-7101的挑选压力，将H1N1病毒在MDCK细胞进行连续传代，在第15代时产生了耐药性变异。反向遗传学和序列剖析进一步标明，聚合酶PA蛋白E18G的单点骤变可使H1N1病毒对ZX-7101和BXA的易理性明显下降。

  综上所述，本研讨不只体系点评了一种全新的甲型流感病毒CEN抑制剂，并且还判定了一个针对CEN抑制剂的新耐药位点，上述研讨结果将为往后流感病毒药物开发和耐药性监测供给重要头绪。