重磅！美国尖端癌症组织：开宣布能够杀死一切实体瘤的靶向药物

  靶向转录仿制抵触，内源性DNA双链断裂和基因组不安稳性的大多数来自或许具有极端严重的抗癌医治含义。

  除了癌基因，癌细胞的存活还取决于几种应激反响途径，包含氧化损害、DNA损害和热休克，一切这些都在正常和无处不在的细胞功用中起着要害效果。尽管其自身不是致癌的，但这些途径中的许多限速蛋白关于处理癌细胞中添加的压力至关重要。癌症药物的发现渐渐的变多地针对这些非致癌途径，而且尽力发生了许多成功的医治办法。与致癌基因不同，这些非致癌途径中的靶基因在肿瘤中不或许会发生致癌骤变或功用显着的基因组改动。因而，它们代表了不易发生抗药性的干涉点。PCNA作为DNA仿制/修正途径中的中心“纽带”，并与许多其他细胞途径（包含mRNA转录）相互效果，是癌细胞成长和存活所必需的非癌基因蛋白之一。

  咱们的研讨陈述了两种新的依据AOH1160的按捺剂类似物，其间易溶性类似物AOH1160-1LE和AOH1996-1LE清楚地标明与PCNA PIP Box结合腔的结合。第二种是细胞渗透性更强、代谢更安稳的化合物AOH1996，它是一种具有类药物特性的先导化合物。

  研讨标明，AOH1996增强了PCNA与RPB1之间的相互效果。这导致RPB1的全体降解和自动转录染色质区域中DNA仿制叉的溃散。转录和仿制进程在快速成长的癌细胞中都十分活泼。由癌基因驱动的显性仿制来源的放电进一步失调了癌细胞S期转录和仿制的时空别离。因而，处理TRC对癌细胞的成长和存活至关重要，因为TRC引起的仿制应激水平会导致基因组不安稳和丧命的DNA损害。但是，处理TRC的机制没有彻底说明，TRC没有被检查为可行的医治靶点。

  依据咱们的发现，咱们现在提出了一个针对TRC的作业模型。当转录和仿制机器在染色体上相遇时，RNA聚合酶暂时从磕碰位点移除，留下未完成的RNA转录本与DNA模板构成R环结构。在本陈述中，咱们证明了RPB1经过其APIM基序与PCNA相互效果，或许是经过与PCNA域间连接器环（IDCL）相邻的外部疏水外表相互效果，后者与AOH1996相互效果。AOH1996与PCNA的结合或许安稳了无序的IDCL区域，如AOH1160-1LE和AOH1996-1LE晶体结构，而且如其他PCNA共复合结构所述，它或许增强了PCNA与RPB1的相互效果。因而，这种相互效果可防止RNA聚合酶的置换和TRC分辨率，因而导致未别离的TRC继续存在。这反过来又导致丧命的DSB，但也经过引起RPB1降解来损坏转录机制。

  整体而言，PCNA的癌症相关亚型的存在损坏了癌细胞中的PCNA-TRC界面，并使AOH1996能够发挥有用的挑选性抗癌效果，一起坚持显着的临床安全性。因而，咱们的研讨强调了AOH1996作为研讨东西的实用性，以协助癌细胞中TRC进程的分子表征，并证明了这种先导化合物的医治潜力。

  癌细胞的一个要害标志是仿制应激和基因组不安稳性，一些抢先的化学疗法使用这一标志，经过引进进一步的DNA损害，引发癌细胞的灾难性结果。转录仿制抵触（TRC）的高发生率是癌细胞内基因组不安稳的根本原因，TRCs或许为化疗开发供给了一个潜在的但没有使用的靶标。直接测验这种靶向TRC挑选性杀死癌细胞的假设是困难的，主要是因为缺少能够靶向TRC分辨率的小分子东西。

  在研讨中，咱们陈述了一种小分子按捺剂AOH1996，一种癌症相关的PCNA（caPCNA）亚型，有必要留意一下的是，它简直彻底按捺异种移植肿瘤的成长，而不会对试验动物形成任何显着的毒性。在机制上，AOH1996安稳了染色质结合的PCNA与RNA聚合酶II（RNAPII）的最大亚基（RBP1）之间的相互效果，并导致细胞内RPB1的降解。AOH1996挑选性地将PCNA与自动转录的染色质解离，并以转录依赖性方法引起DSB堆集，而不影响PCNA在异染色质区域中的存在。这标明AOH1996对caPCNA活性的按捺导致DNA仿制的转录相关溃散。

  综上所述，咱们的研讨现已表征了这种现已进入1期临床试验的新药的共同分子机制，而且他们已验证了该药物的共同效果机制，经过该机制按捺转录仿制抵触的处理或许为挑选性杀死癌细胞拓荒了新的医治途径。

  注：本文旨在介绍医学研讨进展，不能作为医治计划参阅。如需取得健康辅导，请至正规医院治病。