Autophagy 微生物所刘文军孙蕾团队协作提醒新冠病毒激活自噬降解STING机制

  是现在冠状病毒大盛行的元凶巨恶，已成为公共卫生的严重要挟，并对全球经济发生了深远影响。SARS-CoV-2 基因组是一个约 30 kb 的正义单链 RNA，包含14个可读框，可编码一个大的多聚蛋白、4个结构蛋白（刺突蛋白[S]、膜蛋白[M]、包膜蛋白[E]和核衣壳蛋白[N]）和9个辅助蛋白（ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8、ORF9b、ORF9c 和 ORF10）。这种多聚蛋白被木瓜蛋白酶样蛋白酶（非结构蛋白 NSP3）和 3C 样蛋白酶（NSP5）切开，发生16个NSPs（NSP1 到 NSP16），这些 NSPs 在按捺宿主抗病毒应对和促进病毒仿制方面发挥及其重要的效果。例如，SARS-CoV-2 NSP1 可经过与 40S 核糖体亚基结合而封闭宿主 mRNA 翻译，然后下调宿主免疫应对。NSP8、NSP10 和 NSP12 构成一种依靠 RNA 的 RNA 聚合酶，担任 SARS-CoV-2 基因组的仿制及其基因的转录。SARS-CoV-2 NSP6 与 TBK1（TANK 结合激酶1）结合按捺 IRF3（干扰素调理因子3）磷酸化，而 NSP13 与 TBK1 结兼并阻断其磷酸化。

  自噬（autophagy）是一种高度保存的细胞分解代谢途径，可在应激下遭到影响，参加多种细胞质成分的降解，包含过错折叠的蛋白质、细胞器和感染性病原体。恰当的自噬是宿主防护和免疫应对的先决条件。自噬是机体抵挡宿主免疫的另一种战略，受病毒调理。已有研讨标明，SARS-CoV-2 经过不同阶段调控自噬通路来防护固有免疫。SARS-CoV-2ORF3a阻挠自噬体与溶酶体交融，而ORF7a下降溶酶体的酸性。此外，SARS-CoV-2NSP13经过 SQSTM1/p62 依靠性选择性自噬促进 TBK1 降解，然后按捺I型 IFN 的发生。SARS-CoV-2ORF10经过线粒体自噬触发 MAVS 降解，然后按捺抗病毒固有免疫应对。SARS-CoV-2NSP14靶向I型 IFN 受体 IFNAR1，用于溶酶体降解。SARS-CoV-23CLpro经过降解 LGALS8（半乳糖凝集素8）按捺自噬，LGALS8 可征集自噬受体 CALCOCO2（钙结合和卷曲螺旋结构域2），随后激活自噬，用于抗病毒免疫应对。这些发现提示几种 SARS-CoV-2 蛋白参加调理自噬和宿主免疫。但是，病毒蛋白在自噬激活中的效果鲜有报导。

  NSP6是 α-冠状病毒和 β-冠状病毒的一起成分，是定坐落内质网（ER）的 M 蛋白。既往研讨标明，传染性支气管炎病毒 NSP6 可在不依靠饥饿的情况下激活巨噬体和自噬体的构成，并经过下降 MTOR（雷帕霉素激酶的机制靶点）与溶酶体的相关来约束自噬体的扩增。最新依据阐明，SARS-CoV-2 NSP6 在病毒仿制和宿主免疫应对中发挥及其重要的效果。SARS-CoV-2 NSP6 介导膜交融，并与 NSP3 和 NSP4 相互效果，而 NSP3 和 NSP4 被以为为病毒仿制复合体的构成供给膜渠道，并介导病毒拼装和开释。SARS-CoV-2 NSP6 已被确定为 SARS-CoV-2 病毒致病性的首要决定因素。此外，SARS-CoV-2 NSP6 经过与 MAP3K7/TAK1（丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶7）相互效果激活 NFKB/NF-κB（核因子 κB）通路，然后诱导促炎细胞因子，并经过损坏心脏线粒体功用导致结构性心脏损害和功用缺点。最近的一项研讨标明，SARS-CoV-2 NSP6 可诱导自噬体堆集。但是，其机制仍不清楚。

  新冠病毒的多种蛋白参加调理细胞自噬和免疫应对，但现在对病毒蛋白尤其是关于不同变异株的病毒蛋白怎么激活自噬及其效果机制尚缺少进一步探究。团队研讨之后发现新冠病毒 NSP6 经过要害功用区域 TM3-4（81-120位氨基酸）定坐落内质网，触发内质网应激。随后 NSP6 与内质网伴侣蛋白 HSPA5/GRP78 结合，激活 EIF2AK3/PERK-EIF2A/EIf2α 通路介导的细胞自噬，进一步降解定坐落内质网的 STING1 蛋白，按捺I型 IFN 发生，然后有利于病毒逃逸宿主的天然免疫。新冠病毒 Alpha、Lamma、Gamma、Beta、Eta、Lota 和 Omicron 变异毒株的 NSP6 蛋白发生了第106-108或105-107位氨基酸缺失，该缺失导致 NSP6 蛋白与 HSPA5/GRP78 的结合才能及其诱导内质网应激、自噬、STING1 降解的才能削弱，不利于病毒逃逸宿主的天然免疫，这可能是 Omicron 等变异毒株致病力削弱以及 Omicron 毒株感染然后引起轻症或无症状的根本原因之一。

  综上所述，本研讨之后发现SARS-CoV-2 NSP6 触发的自噬促进了 STING1 的溶酶体降解，并减少了 IFN 的发生。一起还发现 NSP6 在不同 SARS-CoV-2 变异株中的功用。这一成果提醒了 SARS-CoV-2 使用自噬途径促进 STING1 降解躲避宿主固有免疫应对的机制。

  中国科学院微生物研讨所焦鹏涛博士为论文榜首作者，中国科学院微生物研讨所孙蕾研讨员和中国科学院上海免疫与感染研讨所张珂研讨员为论文一起通讯作者。中国科学院微生物研讨所刘文军研讨员、毕玉海研讨员和中国科学院昆明动物研讨所李明华高级工程师对本研讨供给了重要协助。该研讨得到了国家重点研制方案、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金和中国科学院特别研讨助理项目的支撑。