科研发展 中国农业科学院哈尔滨兽医研讨所王晓钧陈化兰院士揭开禽流感病毒跨物种传达之谜!

  但是，一些高致病性禽流感病毒（如H5N1和H7N9）现已战胜了这一宿主屏障，能够感染人类，导致了一种死亡率高的严峻疾病，并对人类福利构成了巨大要挟。此外，人类宿主一起感染多种不同亚型的AIV并不稀有，例如H9N2、H6N1、H7N7、H10N8和H5N6。

  禽流感病毒有必要战胜多种宿主规模的妨碍，才能够有用地在哺乳动物中感染和传达。一个首要的物种屏障是哺乳动物细胞中禽病毒聚合酶（vPol）的约束，这是习惯性骤变呈现的驱动力。两个最著名的哺乳动物习惯骤变，PB2中的E627K和D701N，增加了AIV在哺乳动物中的仿制、致病性和传达。但是，禽流感病毒在哺乳动物体内不需求事前习惯就能进行增殖性仿制的分子根底依然不为人知。

  该研讨发现，禽流感病毒NS2蛋白经过促进禽vRNP拼装和增强哺乳动物ANP32A/B-vRNP相互作用，有助于战胜哺乳动物ANP30A/B介导的对禽vPol活性的约束。而损坏NS2中的SIM完整性会危害禽流感病毒在哺乳动物宿主中的仿制和致病性，但在鸟类宿主中不会。研讨依据成果得出，NS2是禽流感病毒对哺乳动物习惯过程中的辅助因子。

  最近的研讨标明，酸性核磷蛋白32（ANP32）宗族蛋白质的物种特异性差异决议了鸟类vPol在哺乳动物细胞中的约束性。宿主因子ANP32A/B调理由AIV的互补RNA（cRNA）组成vRNA。与人ANP32A/B（huANP32A-B）比较，鸡ANP32A（chANP32A）具有33个氨基酸的共同刺进，使其能够有用支撑禽流感病毒和人流感病毒的vPol活性。但是，huANP32A/B仅支撑人类习惯的流感病毒的vPol活性，而因为缺少这种刺进，不能支撑AIV的vPol活性。

  此外，进一步的研讨标明，鸟类宿主带着多达三种chANP32A亚型。这三种亚型仅在33个氨基酸刺进物的组成上不同，但在不同程度上支撑禽标志性vPol的活性。在chANP32A的33个氨基酸刺进中，需求一个疏水性SUMO相互作用基序（SIM）样序列来挑选性地支撑禽vPol的活性，这标明SUMO依赖性功用对禽vPol的功用很重要。

  huANP32A和huANP32B相同支撑人类习惯的IAV的聚合酶活性，而且huANP33A和huANF32B的缺失一起导致IAV仿制失利。鸡ANP32B（chANP32B）在129和130位具有天然骤变，而且它现已失去了支撑甲型流感vPol活性的才能。因为最近发现了共同的106V/156S特征，猪ANP32A（swANP32A）比其他哺乳动物ANP32A/B能够在更大程度上支撑禽vPol活性，这解说了为什么猪可当作AIV跨物种传达的中心宿主。

  此外，人ANP32蛋白，包含ANP32A、ANP32B和ANP32E，最近已被鉴定为B型流感vPol的辅因子。除swANP32A外，哺乳动物ANP32A/B蛋白对禽vPol活性的支撑较差，因而为了在哺乳动物细胞中完成高水平的仿制，AIV需求骤变来习惯哺乳动物ANP32A/B。但是，一些人类别离的禽流感病毒H9N2、H5N1和H7N9能够在人类中树立增殖性感染，而不可能会呈现从前确认的习惯性骤变。AIV多种亚型的禽别离株乃至能够在哺乳动物宿主中树立增殖性感染，乃至在没有事前习惯的情况下对小鼠具有致病性。

  这些研讨标明，某些亚型AIV的聚合酶能够在某些特定的程度上使用哺乳动物ANP32A/B在跨物种传达到哺乳动物的过程中进行增殖性仿制。这与根据细胞的vPol重建剖析得出的定论相对立，即哺乳动物ANP32A/B对鸟类vPol活性的支撑较差。

  该研讨发现IAV NS2促进了由哺乳动物ANP32A/B支撑的鸟类标志性vPol活性，而不是chANP32A。NS2对哺乳动物ANP32A/B和chANP32A支撑的哺乳动物标志性vPol的活性具有相对有限的影响。来源于从一系列宿主别离的IAV的NS2蛋白在这种鸟类特征聚合酶增强功用中是保存的。

  此外，研讨者证明NS2经过促进禽病毒核糖白（vRNP）的拼装和增强哺乳动物ANP32A/B与哺乳动物细胞中禽vRNP的相互作用来发挥这一功用。NS2含有高度保存的SIM，这是其增强鸟类特征聚合酶特性所必需的。NS2中这种SIM完整性的损坏对AIV在哺乳动物宿主中的仿制和致病性有有害影响，但在鸟类宿主中没有。

  总归，该研讨的数据提出了一个模型，在该模型中，鸟类特征vPol对哺乳动物ANP32A/B的习惯依赖于IAV编码的NS2蛋白供给的SIM的协助，为AIV对哺乳动物的习惯供给了曾经不知道的见地。