乙肝漫话：对低病毒血症的认识和思考｜主任谈肝病

  乙肝低病毒血症是内科肝病领域近年来出现的一个新概念，意指患者在经过恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦等强效低耐药的核苷（酸）类药物至少治疗48周后，采用超高敏PCR检测法（最低检测下限为20 IU/ml）血液中仍可检测到少量HBV DNA（不超过2000 IU/ml）的临床现象，其中并假设患者服药的依从性良好，并排除了病毒的耐药因素。低病毒血症原本是从艾滋病临床治疗中引申过来的新概念，提高对乙肝低病毒血症的认识具备极其重大的临床意义。

  乙肝低病毒血症是乙肝病毒本身的生物学特性之使然，HBV cccDNA是低病毒血症的根源之所在。

  cccDNA全称是共价闭合环状DNA，存在于肝细胞核内。其生物学意义在于，作为病毒转录的模板在RNA聚合酶作用下进行信号转录，产生3种亚基因组RNA，用于合成病毒蛋白，补充病毒来源。cccDNA的自然衰减时间漫长。核苷（酸）类药物对cccDNA无抑制作用，故难以从根本上清除HBV DNA，患者可持续或间歇性地出现低病毒血症。

  有研究表明，长期经恩替卡韦、替诺福韦等抗病毒药物医治的患者，仍有20%～37.9%存在低病毒血症。其实从理论上来说，无论用什么抗病毒药，只要表面抗原阳性就必然有病毒存在，只是因为现有的检测技术有限检测不到而已。当哪一天发明了更精确的检测技术，哪怕血液中只有1拷贝的病毒核酸也能检测出来的时候，我们对低病毒血症便会有一个全新的认识。

  低病毒血症的存在说明病因并未彻底消除，而有病因的存在病情就可能继续发展，只是一个发展快慢的问题。低病毒血症仍可能与患者的肝硬化进展、肝癌的发生相关，并可能会引起耐药的发生。

  研究表明，低病毒血症患者比病毒低于检测下限的患者有更显著的肝纤维化、更易发展成肝硬化。国内有学者对此进行了相关研究，研究入组239例慢性乙肝患者，口服恩替卡韦治疗78周，比较治疗前后肝活检病理检查。结果提示，低病毒血症组（20～200 IU/ml）比持续病毒应答组有更显著的肝纤维化进展。

  研究表明，低病毒血症患者比病毒低于检测下限的患者有更高的肝癌发生率。低病毒血症的患者3年肝癌发病率为6.2%，5年肝癌发病率约为14.3%，数值均高出已经持续病毒应答的患者。低病毒血症的代偿期肝硬化患者5年肝癌累积发病率为2.2%，而低于检测下限的患者肝癌的发生率明显降低。韩国首尔峨山医疗中心对627例患者进行的前瞻性队列研究提示，低病毒血症组的肝癌发生风险明显高于未检出组。在倾向评分匹配队列中，低病毒血症组比未检出组具有更高的肝癌发生风险。

  低病毒血症也影响患者的生存时间。韩国的一项研究提示，对707例乙肝失代偿期肝硬化患者随访10年，发现治疗后仍存在低病毒血症是导致患者长期生存率降低的重要危险因素。

  针对乙肝低病毒血症，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》建议：若原本服用的是恩替卡韦可换用或加用替诺福韦或丙酚替诺福韦；若原本服用的是替诺福韦或丙酚替诺福韦者可换用或加用恩替卡韦；上述核苷（酸）类药物也可考虑联合聚乙二醇干扰素治疗。其理念仍是最大限度地抑制病毒复制，阻止和延缓肝硬化进展，降低肝癌的发生率，努力争取达到临床治愈或完全治愈。对于低病毒血症，我们应提高认识，应以“宜将剩勇追穷寇”的态势坚持抗病毒治疗。

  部分患者的低病毒血症呈间歇性，对这部分人群加强监控，缩短复查间隔是必要的，及时有效地发现问题、立即处理有助于控制病情，改善预后。

  乙肝低病毒血症提出了问题，引发了我们很多思考。比如，低病毒血症的原因除了cccDNA因素外，我们是不是还应考虑到药物的品质和剂量不足的因素？对于药物的品质我们无意去评价，但对药物剂量的不足，作为一个临床医生是完全可以感觉到的。

  核苷（酸）类药物每天只服用一片，剂量本身就不大，剂量均以毫克为单位，恩替卡韦每片0.5毫克，替诺福韦每片300毫克，丙酚替诺福韦和艾米替诺福韦每片都是25毫克。体重差异较大的个体接受同样的剂量显然是不合理的，也是不科学的。虽然有效血药浓度有一定的范围区间，但体重相差过大，药物的疗效和不良反应必然会有差异。不难想象，50千克体重与75千克体重的患者用同样的剂量治疗，他们会有怎样的不同结果？但遗憾的是我们并没有这方面的研究数据。

  诚然，临床医学在很大程度上是一种模糊数学的概念，不是“1+1”必然等于“2”，不可能像放卫星那样一丝一毫必须非常精准。但在条件允许的情况下，在可操作的范围内尽量做到剂量精准、治疗精准是我们该秉承的科学精神。核苷（酸）类药物乙肝抗病毒治疗是不是能够像高血压病和糖尿病等慢性病那样实行剂量的个体化？剂量的个体化对减少低病毒血症、提高临床治愈率应具有实际意义。剂量个体化与低病毒血症、与临床治愈率的关系是值得研究的一个临床课题。

  [1]中华医学会肝病学分会.扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见.中华肝脏病杂志,2022; 30( 2):131-133.

  [2]中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识. 临床肝胆病杂志, 2019,35(8):1693-1701.

  [3]中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版），中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.

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